To dlatego niektórzy tyją łatwiej, a chudną trudniej. Naukowcy mają pewność
Częstość występowania otyłości potroiła się w ciągu ostatnich czterech dekad, co stanowi ogromne obciążenie dla zdrowia ludzi. Otyłość wielogenowa (poligeniczna) i otyłość jednogenowa są często spolaryzowane jako odrębne choroby, jednak badania nad odkryciem genów dla obu form otyłości pokazują, że mają one wspólne podstawy genetyczne i biologiczne. Wiemy to dzięki badaniom asocjacyjnym całego genomu (ang. GWAS), które wraz ze wzrostem wielkości próbek i postępem w technologii sekwencjonowania są głównymi czynnikami napędzającymi lawinę nowych odkryć. Jak nasza wiedza o genach odpowiadających za otyłość przekłada się na leczenie otyłości? Sprawdzamy.
Otyłość wiąże się z przedwczesną śmiertelnością i stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego. Właśnie otyłość odpowiada za rozwój cukrzycy typu 2, chorób układu krążenia, nadciśnienia tętniczego i za niektóre nowotwory. Ponadto sprzyja rozwojowi choroby zwyrodnieniowej nie tylko w obrębie stawów obciążonych nadmierną masą ciała. Dodatkowo pandemia pokazała, że osoby otyłe są bardziej narażone na ciężką postać zakażenia koronawirusem. Jeśli obecne tendencje się utrzymają, przewiduje się, że do 2025 roku otyłość może się stać problemem jednej czwartej ludzkości.
Potwierdzono, że istnieje silny czynnik genetyczny leżący u podstaw międzyosobniczej zmienności masy ciała. Wykazano, że dziedziczność otyłości wynosi od 40 do 70 proc. Ważne, żebyś po przeczytaniu tego artykułu zapamiętał, że otyłość wynika z interakcji między środowiskowymi i wrodzonymi czynnikami biologicznymi. Zatem wykazanie predyspozycji genetycznej do otyłości nie zwalnia cię z troski o wagę, czyli aktywności fizycznej i optymalnej diety. Poniższy tekst przybliży ci, jak podejście genetyczne już jest wykorzystywane w kontroli masy ciała.
Klasycznie rozważano otyłość w dwóch kategoriach:
1. tzw. otyłość monogenowa, która jest dziedziczona według wzorca mendlowskiego. Jest ona rzadka, o wczesnym początku i ciężka. Obejmuje małe lub duże delecje chromosomalne lub pojedyncze defekty genów;
2. otyłość wielogenowa (poligeniczna, znana również jako otyłość powszechna), która jest wynikiem setek polimorfizmów, z których każdy ma niewielki wpływ. Otyłość wielogenowa podlega wzorcowi dziedziczności, który jest podobny do innych złożonych cech i chorób.
Chociaż często uważa się, że są to dwie odrębne formy, to ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i szlaki neuronalne, które kontrolują przyjmowanie pokarmu, okazały się głównymi czynnikami wpływającymi na masę ciała zarówno w przypadku otyłości monogenowej, jak i wielogenowej. Ponadto wczesne dowody wskazują, że na ekspresję mutacji powodujących otyłość monogenową może, przynajmniej częściowo, wpływać poligeniczna podatność danej osoby na otyłość.
Polecamy: Gen FTO może zwiększać ryzyko nadwagi i otyłości nawet o 70 procent
Znajomość genotypu pacjenta może pozwolić na dokładniejsze rozpoznanie typu otyłości, co z kolei pozwala na przepisanie zindywidualizowanej strategii leczenia lub profilaktyki. Co więcej, znajomość genetycznej podatności danej osoby na otyłość we wczesnym okresie życia może pomóc w dokładniejszym przewidywaniu osób najbardziej zagrożonych przybraniem na wadze w przyszłości.
Kiedy choroba jest spowodowana pojedynczą mutacją, a wpływ środowiska jest ograniczony, jak ma to miejsce w przypadku niektórych postaci skrajnej i wczesnej otyłości, test genetyczny może być pomocny w prawidłowym diagnozowaniu pacjentów. Chociaż obecnie nie jest dostępny żaden standardowy panel testów genetycznych dla skrajnej i wczesnej otyłości, niektóre kliniki, ośrodki badawcze i firmy farmaceutyczne sekwencjonują dobrze znane geny kandydujące, aby zidentyfikować funkcjonalną mutację, która może być przyczyną nadmiernej masy ciała pacjenta. Taka diagnoza genetyczna może zmniejszyć poczucie winy u pacjenta oraz złagodzić stygmatyzację i dyskryminację społeczną. Co ważne, diagnoza genetyczna może pomóc w prognozowaniu choroby, a w niektórych przypadkach zadecyduje o leczeniu. Do chwili obecnej istnieją dwa sposoby leczenia otyłości, które są dostosowane do genotypu pacjenta.
Prototypem genotypowego leczenia otyłości jest podawanie rekombinowanej ludzkiej leptyny pacjentom z niedoborem leptyny z powodu mutacji w genie LEP. Chociaż wrodzony niedobór leptyny jest wyjątkowo rzadki (do tej pory zgłoszono tylko kilkadziesiąt przypadków), terapia zastępcza leptyną okazała się niezwykle korzystna dla tych pacjentów poprzez znaczne zmniejszenie spożycia pokarmu, masy ciała i masy tłuszczowej oraz normalizację funkcji endokrynologicznych.
Drugim opartym na genotypie sposobem leczenia otyłości jest setmelanotyd, selektywny agonista MC4R (gen dla receptora melanokortyny odpowiadający za regulację apetytu i masy ciała), który został niedawno zatwierdzony przez FDA do leczenia rzadkich monogenowych stanów otyłości, w tym niedoboru LEPR (gen receptora dla leptyny), PCSK1 (konwertazy prohormonu subtylizyny/keksyny typu 1) i POMC1 (proopiomelanokortyny). Setmelanotyd działa jako substytut nieobecnego hormonu melanotropowego (MSH) u pacjentów z niedoborem POMC spowodowanym mutacjami w POMC lub PCSK1, a także u pacjentów z niedoborem LEPR z powodu mutacji w genie receptora leptyny (LEPR).
Codzienne podskórne wstrzykiwanie setmelanotydu powoduje znaczną utratę masy ciała i zmniejszenie uczucia głodu. Po rocznym leczeniu setmelanotydem w badaniach III fazy pacjenci z niedoborem POMC stracili średnio ponad 25 proc. swojej wyjściowej masy ciała. Utrata masy ciała u pacjentów z niedoborem LEPR była mniej wyraźna - średnio stracili ponad 12 proc. swojej początkowej wagi. Oszacowano, że w USA ponad 12 800 osób jest nosicielami mutacji szlaku melanokortynowego, u których setmelanotyd może być skuteczniejszy w odchudzaniu niż jakakolwiek inna terapia. Chociaż ponad 12 tys. nosicieli stanowi tylko ułamek (0,004 proc.) dorosłej populacji w USA i nie wszyscy z tych nosicieli mutacji mają nadwagę lub otyłość, to dla pacjentów, u których setmelanotyd jest skuteczny, może on zakończyć dożywotnią walkę o schudnięcie. U pacjentów bez wad genetycznych ani setmelanotyd, ani podawanie leptyny nie wykazały dotychczas istotnego wpływu na utratę masy ciała.
Te dwie terapie oparte na genotypie pokazują, w jaki sposób wgląd w podstawowe mechanizmy biologiczne może kierować rozwojem cząsteczek i leków, które przywracają uszkodzone szlaki, przynajmniej w monogenowych postaciach otyłości spowodowanej niedoborem jednego białka. Niemniej jednak nadal istnieją poważne przeszkody w przejściu od medycyny konwencjonalnej do medycyny precyzyjnej w przypadku otyłości monogenowej, co wymagałoby przyjęcia systematycznych analiz WES (ang. Whole Exome Sequencing; to sprawdzenie sekwencji kodującej wszystkich genów i porównanie jej z sekwencją wzorcową) dla osób podejrzanych o nosicielstwo szkodliwych mutacji, a ostatecznie nawet znormalizowanych badań przesiewowych po urodzeniu. Obecnie jesteśmy wyraźnie daleko od takiego scenariusza.
CZYTAJ TAKŻE:
Jak się ważyć? Przestrzegaj tych kilku zasad
Takim osobom lekarze nakazują przytyć. Kiedy bycie chudym staje się groźne?
